近日來自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)、澳大利亞卡瓦特瑪特紐卡斯?fàn)栣t(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)和澳大利亞紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊PNAS上聯(lián)合發(fā)表了題為“MicroRNA-149*, a p53-responsive microRNA, functions as an oncogenic regulator in human melanoma”的研究論文，揭示了p53依賴型microRNA調(diào)控黑色素瘤發(fā)展的新機(jī)理。

文章的通訊作者是，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的吳緬教授和澳大利亞卡瓦特瑪特紐卡斯?fàn)栣t(yī)院的張旭東教授。吳緬實(shí)驗(yàn)室的博士生金雷和胡汪來以及澳大利亞卡瓦特瑪特紐卡斯?fàn)栣t(yī)院的Chen Chen Jiang為這篇文章的共同第一作者。該項(xiàng)研究得到國家自然科學(xué)基金委、中科院以及科技部的資助。

p53被認(rèn)為是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最為重要的腫瘤抑制因子，其活性受到磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等多種翻譯后修飾調(diào)控。正常P53蛋白的生物功能好似“基因組衛(wèi)士”，在G1期檢查DNA損傷點(diǎn)，監(jiān)視基因組的完整性。如有損傷，P53蛋白阻止DNA復(fù)制，以提供足夠的使損傷DNA修復(fù);如果修復(fù)失敗，P53蛋白則引發(fā)細(xì)胞凋亡。過去的研究證實(shí)人類50%以上的腫瘤細(xì)胞中都發(fā)生了各種不同程度的突變。然而在黑色素瘤中，p53在多數(shù)情況下呈野生型，并且高量表達(dá)，并不具有抑制腫瘤的能力，甚至在某些藥物作用下，p53還起到保護(hù)腫瘤的作用。p53在黑色素瘤中的這一“反常”現(xiàn)象長期困惑著這一領(lǐng)域的研究人員。

黑色素瘤在發(fā)生過程中長期伴隨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的存在。在這篇文章中，研究人員通過表觀遺傳學(xué)研究手段發(fā)現(xiàn)p53通過直接上調(diào)一種非編碼RNA——miR-149*表達(dá)，轉(zhuǎn)而靶向糖原合成激酶3α(GSK-3α)，從而最終導(dǎo)致了凋亡抑制蛋白Mcl-1的上調(diào)，使得黑色素瘤細(xì)胞更好地適應(yīng)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力從而逃避了細(xì)胞凋亡。隨后在小鼠體內(nèi)試驗(yàn)中，研究人員證實(shí)抑制miR-149*可破壞黑色素瘤細(xì)胞的生存，抑制小鼠體內(nèi)的黑色素瘤生長。對來自黑色素瘤臨床患者的組織切片檢測證實(shí)miR-149*呈高水平表達(dá)。

新研究發(fā)現(xiàn)揭示了一種p53依賴性的miR-149*介導(dǎo)的促黑色素瘤發(fā)生的新機(jī)理，對p53在黑色素瘤中無法發(fā)揮腫瘤抑制效應(yīng)提供了合理的解釋。此外，研究還確定了miRNA-149*可以作為一個(gè)潛在的治療靶位，為黑色素瘤藥物的研發(fā)指明了新方向。