近日，來自美國哥倫比亞大學的研究人員稱他們發現抑癌基因BRCA1編碼蛋白并非是像過去科學家們認為的那樣借助于E3泛素連接酶活性，而是依賴于BRCT磷蛋白結合域發揮其腫瘤抑制功能。這一研究成果發表在最新一期(10月28日)的《科學》(Science)雜志上。

在20世紀90年代中期，科學家們發現了腫瘤抑制基因BRCA1失活會導致女性患上乳腺癌和卵巢癌，隨之科研界對該基因的抑癌功能展開了大規模的研究。盡管經過了近20年的研究，科學家們證實了BCRA1蛋白參與了包括轉錄調控，染色質重塑、細胞周期調控以及雙鏈DNA修復等大量重要細胞過程，然而對于BCRA1的腫瘤抑制功能機制仍未得到一個統一的結論。

此前，有研究團隊發現BRCA1蛋白含有一個RING結構域，它可以和BARD1蛋白一起組成一個具有E3泛素連接酶活性的異源二聚體，將泛素小分子連接到底物的賴氨酸殘基上。當DNA復制中發生內源性錯誤或暴露于基因毒性試劑時，可通過對BRCA1/BARD1進行翻譯后修飾而直接激活其泛素連接酶活性，進而對DNA損傷產生適當的反應，從而增加基因組的穩定性最終達到抑制腫瘤形成的作用。據此，研究人員提出E3泛素連接酶活性可能在BRCA1腫瘤抑制功能中發揮關鍵性作用。

為了驗證這一假設，在新研究中哥倫比亞大學的研究人員構建了BRCA1 RING結構域突變的三種遺傳工程小鼠模型。研究人員首先誘導小鼠Brca1一個等位基因出現置換突變(導致BRCA1蛋白RING結構域上的異亮氨酸被丙氨酸取代)，使BRCA1仍然能與BARD1結合，但卻喪失了泛素連接酶活性。隨后研究人員敲除了小鼠正常的等位基因，從而構建出了僅攜帶一個突變BRCA1基因的模型小鼠。然而讓研究人員感到意外的是，他們發現這些BRCA1突變小鼠并未形成腫瘤或顯示出任何異常生長的狀況。隨后，研究人員又構建出Brca1基因純合子突變的小鼠發現也僅是導致雄性小鼠出現了不育。這表明BRCA1蛋白的E3泛素連接酶活性(RING結構域)似乎與BRCA1的腫瘤抑制功能無關。

最終，當研究人員驗證BRCA1基因另一個重要的功能域BRCT結構域功能時，發現BRCT結構域點突變的三種模型小鼠均快速形成了腫瘤。目前已知與BRCA1蛋白BRCT結構域結合的蛋白例如Abraxas, BACH1和CtIP均被證實參與了DNA的修復過程。這表明BRCA1蛋白BRCT結構域突變，使其結合其他磷酸化蛋白能力喪失，引起了基因組失穩，進而最終導致了腫瘤形成。