【摘要】近年來，植入式神經(jīng)微電極已成為神經(jīng)科學(xué)和微電子學(xué)一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。本文對植入式神經(jīng)微電極中最常用的針型微電極制作技術(shù)的發(fā)展、研究現(xiàn)狀以及在腦機(jī)接口中的應(yīng)用進(jìn)行了較為詳細(xì)地綜述，并討論了各種制作方法的特點(diǎn)和局限，展望了該領(lǐng)域進(jìn)一步研究的方向。

【關(guān)鍵詞】腦-機(jī)接口 神經(jīng)工程 神經(jīng)假體 微機(jī)電系統(tǒng) 針型微電極

神經(jīng)工程系統(tǒng)是目前生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，對于揭示神經(jīng)系統(tǒng)的工作機(jī)理及探索神經(jīng)疾病治療和康復(fù)的有效手段具有重要意義。作為神經(jīng)-電子接口，植入式神經(jīng)微電極是神經(jīng)工程系統(tǒng)中最關(guān)鍵的部件。它的功能主要表現(xiàn)為兩種形式：一種是將神經(jīng)活動轉(zhuǎn)換為電信號被記錄下來進(jìn)行分析研究，一種是利用電信號激勵(lì)或抑制神經(jīng)活動以實(shí)現(xiàn)功能性電刺激(functional electrical stimulation,FES)^①在神經(jīng)組織和探測儀器之間建立有效和諧接口是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。由于神經(jīng)細(xì)胞體直徑通常在10μm至50μm之間，因此需要加工尺度在微米級的微型電極。傳統(tǒng)的研究方法是利用尖端金屬絲或微玻璃管進(jìn)行記錄或刺激，但是，這類電極加工起來比較困難，空間分辨率較差，且難以實(shí)現(xiàn)多通道同時(shí)記錄或刺激。隨著微機(jī)電系統(tǒng)(microelectrome chanical system,MEMS)技術(shù)的發(fā)展，以微損傷的方式將針型微電極長期植入體內(nèi)，構(gòu)建空間分辨率高、特異性強(qiáng)、信噪比高且后處理簡單的神經(jīng)工程系統(tǒng)已成為該領(lǐng)域研究一個(gè)重要發(fā)展趨勢。

植入式針型微電極的發(fā)展

盡管從全球范圍內(nèi)來看，應(yīng)用于神經(jīng)工程系統(tǒng)中植入式針型微電極技術(shù)研究的歷史并不很長，但進(jìn)展卻十分迅速。目前，針型微電極的發(fā)展已經(jīng)從第一代轉(zhuǎn)入了第二代，并正在向第三代發(fā)展。第一代針型微電極多采用微絲電極或雙極玻璃錐狀電極(圖1)。微絲電極通常由超細(xì)金屬絲加工制作12~50μm，通過拉伸、削切、研磨或化學(xué)腐蝕等方法制作針尖。電極的絕緣通過涂漆、包覆玻璃或高分子材料來實(shí)現(xiàn)。玻璃錐狀電極主要是通過加熱毛細(xì)管拉制而成，錐狀針尖直徑最細(xì)可達(dá)約1μm。向毛細(xì)管空腔內(nèi)灌注電解質(zhì)，在尾部塞入導(dǎo)體電極和引線，即可進(jìn)行神經(jīng)刺激或記錄。另外，錐狀電極中放入神經(jīng)營養(yǎng)因子，皮層神經(jīng)元軸索在錐狀電極中可導(dǎo)向生長。但是這類電極加工起來比較困難，對操作者個(gè)人技巧依賴性比較大，且難以大批量制作。第二代針型微電極多為基于硅基底的陣列式微電極(圖2)，這類微電極是基于微加工工藝制作而成的。它的缺點(diǎn)也顯而易見，制作工藝比較復(fù)雜，制作成本昂貴。目前正在開發(fā)的第三代植入式針型微電極，則希望集成MEMS技術(shù)和IC芯片技術(shù)以及生物相容性技術(shù)(圖3)，將數(shù)以千計(jì)的微電極位點(diǎn)及其控制電路集成在紐扣大小的裝置內(nèi),達(dá)到更優(yōu)的性能和工作效果^⒅。

植入式針型微電極的研究現(xiàn)狀

近年來，隨著MEMS技術(shù)和微加工工藝的不斷發(fā)展和成熟，基于微加工工藝的針型微電極的研究得到了迅速發(fā)展。其中代表性的針型微電極包括以下幾種：

Utah式針型微電極它是由Utah大學(xué)生物工程系的Normann教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組研制的。圖4顯示了針型微電極掃描電子顯微照片，在4mm×4mm的基底上集成100根針型微電極，每根微電極針軸長度為1.5mm，間距為400μm。該微電極制作工藝的特點(diǎn)在于利用機(jī)械切割的方式代替深刻蝕工藝，在硅基材料上制作加工了具有高深寬比的針型陣列結(jié)構(gòu)。其主要工藝流程如圖5所示，首先通過一種特殊的金剛刀切割設(shè)備在硅片上劃出一系列正交的溝槽(圖5a,b)，旋涂一層熔融的玻璃，并抽真空，使得玻璃覆蓋均勻而且完全滲透到溝槽之中。然后機(jī)械拋光，直至露出硅表面(圖5c)，以達(dá)到各Si電極之間彼此絕緣的目的。隨后，在有玻璃的一面淀積一層鋁作為導(dǎo)電觸點(diǎn)，在另一面同樣劃出正交溝槽，深度直至露出玻璃為止(圖5d)，這樣就形成了硅結(jié)構(gòu)彼此絕緣的柱狀陣列結(jié)構(gòu)。最后通過化學(xué)腐蝕、布線封裝完成整個(gè)微電極的制作工藝。

Utah式針型微電極的加工工藝相對比較復(fù)雜，對設(shè)備環(huán)境要求較高，且受材料和方法的限制，電極尺寸難以做得更小，每個(gè)電極軸只在尖端有一個(gè)刺激位點(diǎn)，密度難以提高。再者，電極的基底和電極軸都是硅結(jié)構(gòu)，如果植入一些活動范圍較大的部位(如眼球，頸椎等)，容易發(fā)生折斷現(xiàn)象。圖6CMOS封裝的Michigan微電極

Michigan式針型微電極Michigan式針型微電極是由Michigan大學(xué)電子工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)系Wise教授領(lǐng)導(dǎo)的小組開發(fā)的^⒆。他們通過微加工技術(shù)先在硅基材料上制作二維電極，然后通過模具組裝來形成三維針型微電極陣列。圖6顯示了一個(gè)4×4陣列的Michigan式針型微電極。

該電極的制作是首先通過硼的選擇性擴(kuò)散在硅襯底上定義針型微電極的形狀和厚度，然后氣相沉積SiO2和Si3N4制作絕緣層，多晶硅沉積制作連接導(dǎo)線結(jié)構(gòu)，金屬層沉積結(jié)合Liftoff工藝制作電極刺激位點(diǎn)，并利用反應(yīng)離子刻蝕工藝得到所需針型微電極大致結(jié)構(gòu)，最后通過刻蝕釋放得到二維針型電極。所得二維電極每根微電極軸長度為2.5mm，微電極間距為200μm，位點(diǎn)的面積為100μm2，電極軸寬度為40μm，厚度15μm。完成二維針型電極，再用深反應(yīng)離子刻蝕制作Si材料夾具，完成三維組裝(圖7)。與直接制作高深寬比的三維針型微電極結(jié)構(gòu)相比，降低了工藝難度。而且該電極利用平面MEMS工藝，通過合理的布線可以在單根電極軸上制作出多個(gè)刺激點(diǎn)，大大增加了電極刺激點(diǎn)的密度。但是制作Michigan式針型微電極需要制作一個(gè)的夾具來完成三維組裝，該尺度下夾具的精準(zhǔn)度，而且三維組裝和連線。

電子和光電器件的瑞典公司，該公司制作的針型微陣列電極主要是基于SOI材料，最終成品是一個(gè)二維單排結(jié)構(gòu)(圖8)^⒀。電極軸前端寬25μm，后端寬75μm，軸厚20μm，軸長4~7mm。相鄰電極軸間距為200~400μm，電極刺激位點(diǎn)大小為10μm×10μm，電極軸上相鄰電極刺激位點(diǎn)的間距為50~200μm。其制作工藝流程如下：首先在SOI襯底上沉積一層Si3N4作為絕緣層，之后沉積一層金屬結(jié)合Liftoff工藝制作金屬導(dǎo)線;然后再沉積一層Si3N4作為中間絕緣層，并通過等離子刻蝕開出通孔;電子束蒸發(fā)Ti/Ir結(jié)合Liftoff工藝形成刺激點(diǎn);再沉積一層Si3N4作為保護(hù)層，最后通過深反應(yīng)離子刻蝕制作電極梁結(jié)構(gòu)，并通過HF刻蝕SiO2層從基底釋放整個(gè)電極。單從二維結(jié)構(gòu)來看，Acreo電極外形與Michigan電極比較相似，但是其制作工藝相對要簡單，且電極軸更長，在深腦刺激和記錄方面有更好的優(yōu)勢。但是這種方法制作的微電極僅僅是一個(gè)單排結(jié)構(gòu)，并不是完全意義上的三維微陣列，所有刺激點(diǎn)都排布在一個(gè)平面內(nèi)，因而在多點(diǎn)刺激的選擇性和靈活性方面存在不足，使得這種微電極在應(yīng)用方面具有較大的局限性。

其它微電極上述幾種針型微電極都是基于硅材料的。目前除了硅基材料外，還有幾種非硅基材料的針型微電極。下面介紹其中最典型兩種非硅基針型微電極。

一種是由加洲大學(xué)洛杉磯分校Judy教授研制的^⒂，他采用電鍍的方式以金屬Ni代替Si制作電極軸桿體結(jié)構(gòu)(圖9)，電極軸桿體長度可長達(dá)22mm。其制作過程主要可以分為兩部分：1)在Si表面制作電極刺激點(diǎn)、焊點(diǎn)和互連導(dǎo)線;2)通過層層電鍍方式制作具有完美尖端結(jié)構(gòu)的電極軸桿體。該工藝平面工藝再結(jié)合電鍍方式制作針狀桿體結(jié)構(gòu)，巧妙地繞開了直接微加工三維結(jié)構(gòu)的復(fù)雜步驟。而且以金屬Ni，相對于增加了機(jī)械圖9UCLA式針型微電極示意圖強(qiáng)度，可有效實(shí)現(xiàn)深腦刺激。同樣此工藝的不足也在于只適合制作二維針型電極結(jié)構(gòu)，難以實(shí)現(xiàn)高密度集成。

另一種典型的非硅基針型微電極是由MIT的一個(gè)研究小組開發(fā)的，他們利用EDM(electricdischargemachining)工藝來構(gòu)造高深寬比的三維結(jié)構(gòu)^⒃。EDM是在近幾年才引入微電子行業(yè)的技術(shù)，主要是通過電弧“切割”金屬。MIT制作的電極所使用的材料是鈦-鋁-釩合金(Ti90 Al6 V4)。最后完成的電極軸長度為5mm，間距400μm。然后通過化學(xué)腐蝕、陣列組裝等步驟完成整個(gè)電極的制作(圖10)。EDM工藝只能用于切割導(dǎo)體，這樣各電極軸之間的絕緣和布線互連工藝將成為一個(gè)難點(diǎn)。另外，與Utah式針型電極一樣，每根電極軸上只在尖端有一個(gè)刺激位點(diǎn)，密度有限。

植入式針型微電極在腦機(jī)接口中的應(yīng)用

植入式腦機(jī)接口近幾年來成為了BMI研究的一個(gè)亮點(diǎn)，其研究成果在Nature等權(quán)威刊物多次進(jìn)行了報(bào)道。早期的研究多以鼠類做實(shí)驗(yàn)，電極則多采用發(fā)展最為成熟的微絲和微管電極。1999年，美國Duke大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Nicolelis研究小組通過在大白鼠腦內(nèi)植入微絲電極陣列，使其能控制簡單的機(jī)械臂^⒇。首次報(bào)道的這種方法證明了同時(shí)記錄神經(jīng)元群信號實(shí)現(xiàn)腦機(jī)接口的可行性。此后，人們將實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)向了大腦和四肢與人類結(jié)構(gòu)相似的靈長類動物。2000年Duke大學(xué)Wessberg等^⒇通過在夜猴的運(yùn)動皮層區(qū)植入微絲電極陣列來記錄神經(jīng)元群的信號，并利用此信號成功地實(shí)現(xiàn)了對遠(yuǎn)程機(jī)械臂的同步實(shí)時(shí)控制。該研究小組還證明了電極植入達(dá)兩年之久，仍可保持有效的記錄。最早報(bào)道直接將電極植入人腦皮層進(jìn)行腦機(jī)接口研究的是美國Emory大學(xué)的Kennedy博士^②。他在1998年將錐狀玻璃微管電極(含神經(jīng)營養(yǎng)因子)分別植入兩個(gè)病人的大腦皮層，通過訓(xùn)練，病人通過集中精力想象某種肌肉的運(yùn)動，來控制計(jì)算機(jī)屏幕上光標(biāo)的移動，從而實(shí)現(xiàn)某些選項(xiàng)操作。然而，由于技術(shù)、倫理等多方面的原因，目前尚無多大進(jìn)展。

隨著第二代針型微電極技術(shù)的成熟，近年利用該類針型微電極進(jìn)行腦機(jī)接口研究的報(bào)道越來越多，尤其是發(fā)展得較為成熟的Utah式針型微電極。2002年Brown大學(xué)的Serruya等利用Utah式針型微電極陣列記錄到猴子運(yùn)動皮層神經(jīng)元群的信號，并通過變換成功地實(shí)現(xiàn)了對計(jì)算機(jī)上的光標(biāo)的控制而無需訓(xùn)練。另外，Stanford大學(xué)的Santhanam等通過在猴子腦皮質(zhì)層植入含96根刺激點(diǎn)的Utah式針型微電極實(shí)現(xiàn)了對電腦鍵盤字鍵更快、更準(zhǔn)確的選擇(~15個(gè)單詞/分鐘)。最近，Nature上報(bào)道Hochberg等^⑺將Utah式針型電極植入一個(gè)癱瘓病人運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)，成功地實(shí)現(xiàn)了對假肢、機(jī)械臂的基本動作的操控。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的意義在于:通過長期植入針型微電極陣列于大腦皮層，記錄神經(jīng)元群的電信號，能實(shí)現(xiàn)對復(fù)雜的機(jī)械裝置的實(shí)時(shí)控制，隨著技術(shù)的進(jìn)步，該技術(shù)的實(shí)用將給殘障人士帶來福音。

另外值得一提的是植入式針型微電極在反向BMI系統(tǒng)中的應(yīng)用，2002年Nature雜志報(bào)道了一個(gè)非常有趣的實(shí)驗(yàn)，Talwar等^⒃在大白鼠腦內(nèi)植入了3根微絲刺激電極，老鼠經(jīng)過訓(xùn)練之后，就能在遙控器的引導(dǎo)下通過各種障礙物。這些老鼠能用于需要像老鼠一樣操作而現(xiàn)代機(jī)器人無法勝任的各種搜救任務(wù)中。目前這種控制大腦的反向BMI系統(tǒng)尚未應(yīng)用于人類。盡管這個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)壳皟H僅實(shí)現(xiàn)了通過神經(jīng)刺激訓(xùn)練來影響動物決定的一種控制方式，但是卻告訴了人們一種新的可能性。也就是說這種植入式系統(tǒng)或許能夠以一種新的方式刺激已有的系統(tǒng)(如:對視覺系統(tǒng)增加紅外敏感性)，甚至通過將大腦的一部分與機(jī)械裝置連接起來，融合出一種新的能力，從而創(chuàng)造一種全新的人類感覺體驗(yàn)。

結(jié)論

綜上所述，作為神經(jīng)電子接口器件的植入式針型微電極技術(shù)目前仍處于初始階段，仍存在許多問題和難點(diǎn)，尤其是微電極植入后對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是其中一個(gè)最重要的問題。Kennedy等^⑦在玻璃微管電極植入中所采用的在記錄電極微管中充入神經(jīng)營養(yǎng)因子的方法為我們提供了一個(gè)很好的思路，或許將現(xiàn)有的基于MEMS工藝的針型微電極技術(shù)與微流體技術(shù)結(jié)合，通過在針型微電極上加工微流體腔體和管道，實(shí)現(xiàn)植入后神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，促進(jìn)受傷神經(jīng)的營養(yǎng)和再生，可以較好地緩解微電極植入后的損傷問題。盡管目前植入式針型神經(jīng)微電極技術(shù)還存在許多問題，但是近年來MEMS技術(shù)的進(jìn)步，以及神經(jīng)科學(xué)研究的深入，極大地促進(jìn)了植入式針型神經(jīng)微電極技術(shù)的快速發(fā)展，微電極的設(shè)計(jì)和材料更加多樣，各種性能(如電學(xué)、機(jī)械強(qiáng)度、生物學(xué)相容性、刺激的選擇性、安全性等)更加接近實(shí)用。隨著微米技術(shù)和納米技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，以及系統(tǒng)集成技術(shù)的改進(jìn)，作為神經(jīng)-電子接口的植入式針型神經(jīng)微電極技術(shù)必將為我們探索神經(jīng)系統(tǒng)和腦的奧秘以及尋求治療神經(jīng)疾患的有效手段提供更為有力和靈活的工具。

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